La eficacia de los fármacos GLP-1 contra la obesidad también depende de la genética

Un equipo de cient�ficos la compa��a de test gen�ticos personalizados 23andMe ha realizado estudios de asociaci�n del genoma completo empleando herramientas gen�ticas avanzadas (GWAS) en casi 28.000 personas tratadas con los f�rmacos agonistas del receptor GLP-1 tipo Ozempic e identifica variaciones en dos genes implicados en las v�as hormonales intestinales que regulan el apetito y la digesti�n.

Explican que estas dos v�as gen�ticas pueden contribuir a explicar por qu� los efectos del mismo f�rmaco son distintos en unas personas o en otras, hasta hacer variar el peso final en casi un kilogramo con el mismo tratamiento, y tambi�n determinar�a por qu� algunas personas tienen m�s efectos adversos que otras a la medicaci�n.

Si bien advierten de que los efectos de la gen�tica parecen modestos, el trabajo encaja con la evidencia previa de que existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta a estos f�rmacos (o cualquier otro tipo de intervenci�n) y supone un paso hacia modelos m�s refinados de medicina de precisi�n en obesidad.

Los investigadores han encontrado, concretamente, una fuerte asociaci�n entre una variante gen�tica en el gen GLP-1R y mayor p�rdida de peso tomando el f�rmaco, y algunas asociaciones entre variantes gen�ticas en los genes GLP-1R y GIPR y algunos de los efectos adversos de los f�rmacos para adelgazar".

As�, las variantes del gen GLP-1R, localizado en el cromosoma 6, podr�an explicar en parte por qu� algunas personas responden mejor a estos tratamientos, mientras que las variantes en el receptor GIPR podr�an explicar por qu� algunas personas presentan m�s efectos secundarios.

"Me parece un estudio (...) relevante porque encuentra asociaciones gen�ticas en GLP-1R y GIPR, es decir, en genes que codifican las dianas biol�gicas de semaglutida y tirzepatida, lo que aporta una plausibilidad mecanicista clara a los hallazgos", se�ala Jos� M. Ordov�s, investigador senior en el Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging de la Universidad Tufts de Boston (EE. UU.) y profesor de Nutrici�n y Gen�mica en la Universidad Tufts.

"La influencia gen�tica detectada alcanza una significaci�n estad�stica clara", y los autores muestran que un modelo combinado con variables cl�nicas y gen�ticas puede estratificar pacientes. No obstante, contin�a este experto en SMC Espa�a, "eso no significa que la gen�tica por s� sola justifique ya crear subgrupos cl�nicos o indicar pruebas gen�ticas rutinarias", explica.

"De hecho, el estudio indica que la mayor parte de la capacidad predictiva sigue viniendo de factores no gen�ticos como sexo, edad, diabetes tipo 2, tipo de f�rmaco, dosis y duraci�n del tratamiento, (...) asociaciones gen�ticas robustas y biol�gicamente informativas, pero con utilidad individual limitada cuando se consideran de forma aislada".

Crist�bal Morales, responsable de la Unidad Salud Metab�lica, Diabetes y Obesidad Hospital Vithas Sevilla y vocal de la Sociedad Espa�ola para el Estudio de la Obesidad (SEEDO), dice que el estudio es "de una belleza extraordinaria", que "marca el inicio de una nueva era en la medicina basada en la integraci�n de variables gen�ticas con variables cl�nicas que ya sabemos manejar en la consulta".

La investigaci�n, por otra parte, "viene a respaldar lo que ya venimos diciendo: que la obesidad es una enfermedad muy compleja en la cual la gen�tica tiene mucho que ver —no lo explica todo, pero s� una gran parte—" contin�a Morales. "Arroja mucha luz sobre una preocupaci�n habitual en la pr�ctica cl�nica: cada persona responde de manera diferente. Nosotros hablamos de hiperrespondedores e hiporrespondedores, y adem�s cada paciente presenta efectos secundarios distintos. Aqu�, la gen�tica podr�a explicar en parte ambas cuestiones".

"El estudio es muy relevante y pertinente porque aporta claridad a una problem�tica actual en consulta. Esto se enmarca en lo que denominamos medicina de precisi�n, un aut�ntico sue�o: que en el futuro el apoyo gen�tico nos permita elegir el mejor f�rmaco o dise�ar el tratamiento m�s adecuado para cada persona seg�n su perfil gen�tico".

En el futuro, utilizaremos variables cl�nicas predictoras tanto de la eficacia del tratamiento como de los efectos secundarios, junto con variables biol�gicas. Estamos en el inicio, en el despertar, de una nueva medicina: la medicina de precisi�n.

"No obstante, la gen�tica no lo es todo. Como hemos dicho, se trata de una enfermedad muy compleja. Con los datos actuales, sabemos que variables biol�gicas como el sexo (las mujeres pierden m�s peso), la presencia de diabetes tipo 2 (las personas con diabetes pierden menos peso), la edad (a mayor edad, menor p�rdida de peso) o el h�gado graso (tambi�n asociado a menor p�rdida) influyen significativamente".

"Se dibuja, desde mi punto de vista, un futuro muy interesante. Es un hito poder anticiparnos mediante la farmacogen�mica y aplicar una medicina de precisi�n en la elecci�n del tratamiento, as� como en la mejor forma de utilizarlo, diferenciando entre respondedores y no respondedores, y entre quienes presentan m�s o menos efectos secundarios".

"Actualmente contamos con dos f�rmacos en el mercado con alt�sima eficacia y buenos perfiles de seguridad, considerados esenciales y que sontirzepatida (Mounjaro) y semaglutida (Wegovy). En el futuro aparecer�n nuevas mol�culas con distintos mecanismos de acci�n, lo que har� a�n m�s sustancial el apoyo de la gen�tica para seleccionar el mejor tratamiento, de manera constante en combinaci�n con el fenotipo o las caracter�sticas cl�nicas del paciente".

Dolores Corella, investigadora del CIBEROBN y catedr�tica de Medicina preventiva en la Universidad de Valencia, coincide en que las conclusiones de este estudio deben replicarse en otros estudios antes de incluirlo en la pr�ctica cl�nica, ya que no es un ensayo cl�nico, pero sus implicaciones son relevantes.

"Aporta nueva evidencia de c�mo las variantes gen�ticas pueden determinar los efectos del mismo f�rmaco haciendo que sean m�s efectivos en algunas personas que en otras: (...) es casi un kilo de diferencia lo que se pierde m�s de peso con el mismo tratamiento y la misma duraci�n. Si se encuentran otras variantes gen�ticas, el efecto puede ser acumulativo", agrega.

"El estudio confirma que hay base biol�gica y farmacogen�tica en la respuesta a GLP-1, pero tambi�n que la variabilidad cl�nica es multifactorial", a�ade Ana Bel�n Crujeiras, directora del grupo de investigaci�n de Epigen�mica en el grupo de Endocrinolog�a y Nutrici�n del Instituto de Investigaci�n Sanitaria de Santiago (IDIS) y miembro CIBER de Fisiopatolog�a de la Obesidad y Nutrici�n (CIBERobn).

"Aporta una evidencia muy relevante como punto de partida hacia la medicina personalizada en obesidad", aunque subraya que "hoy por hoy es mucho m�s �til y eficiente ajustar el tratamiento seg�n variables cl�nicas (dosis, adherencia, comorbilidades, edad, sexo) que basarse en test gen�ticos. La gen�tica puede aportar informaci�n complementaria en el futuro, pero su utilidad cl�nica actual es limitada". Adem�s, desde una visi�n moderna de la obesidad, los factores ambientales, que act�an tambi�n v�a mecanismos epigen�ticos, siguen siendo los principales determinantes y, por tanto, el principal objetivo terap�utico.

"En este momento la prioridad no deber�a ser generalizar el uso de test gen�ticos, sino desarrollar enfoques m�s completos que integren datos cl�nicos, factores ambientales y, probablemente, marcadores epigen�ticos, ya que estos �ltimos reflejan mejor la interacci�n entre el entorno y la biolog�a de cada paciente".

"Las implicaciones pr�cticas de los hallazgos est�n algo sobrevaloradas en la interpretaci�n final", puntualiza Josefa Garc�a Barrado, profesora titular de Farmacolog�a e investigadora del grupo Neuroendocrinolog�a y Obesidad de la Universidad de Salamanca.

"Aunque se identifican asociaciones gen�ticas, los tama�os del efecto son modestos y escasos y, desde el punto de vista cl�nico, su utilidad inmediata parece limitada. Factores no gen�ticos como la edad, el sexo, la situaci�n metab�lica basal, la adherencia o la tolerancia al tratamiento probablemente tengan un peso mayor y, adem�s, son variables m�s accesibles y aplicables en la toma de decisiones cl�nicas habitual", prosigue.

"Por ello, aunque el estudio resulta interesante desde el punto de vista biol�gico y puede ser �til para generar hip�tesis o para futuros modelos predictivos m�s completos, los resultados por s� solos todav�a no justifican una aplicaci�n cl�nica directa ni el uso rutinario de pruebas gen�ticas para guiar el tratamiento", finaliza.

Qiaojuan Jane Su et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature https://www.nature.com/articles/s41586-026-10330-z